El sorteo de la fase de grupos de la Sudamericana 2021 determinó los rivales y las zonas de los equipos argentinos que participan de la segunda competición continental. El escenario para la realización del evento fue el Centro de Convenciones de la sede de la Conmebol, ubicada en Luque, Paraguay.

Para esta edición, se modificó el formato y se implementó la fase de grupos en reemplazo de los mano a mano habituales. Al igual que en la Libertadores, el certamen se jugará con un sistema de grupos, en los cuales se enfrentarán los cuatro participantes de cada zona en un ida y vuelta. La diferencia está en que a octavos de final clasificarán los primeros de cada grupo, quienes se enfrentarán en la fase final a los ocho terceros de los grupos de la Libertadores.

La primera fase de la Sudamericana se jugará a mediados de abril y en mayo, los octavos serán del 14 al 21 de julio y los cuartos irán del 11 al 18 de agosto. Por su parte, las semifinales se disputarán del 22 al 29 de septiembre, y la final está pautada para el 6 de noviembre. 

Los grupos de los argentinos en el certamen:

El primer equipo argentino en salir en el bolillero fue Rosario Central, quien encabeza el grupo A. El Canalla enfrentará en su grupo a Huachipato de Chile, 12 de Octubre de Paraguay y el perdedor del duelo de la fase 3 de la Libertadores, que se definirá entre San Lorenzo y Santos de Brasil. En segundo lugar llegó el turno de Independiente. El Rojo será cabeza del grupo B, el cual compartirá con Bahía de Brasil, Guabirá de Bolivia y frente a Uruguay 1, cuyo cupo se definirá entre Montevideo City o Fénix.

Arsenal formará parte del grupo C. Los dirigidos por Rondina chocarán con Jorge Wilstermann de Bolivia, Ceará de Brasil, y Bolívar de Bolivia o Junior de Colombia. Por otro lado, Newell´s lidera el grupo F, en donde tendrá que jugar frente a Palestino de Chile, Atlético Goianiense de Brasil, y Libertad de Paraguay o Atlético Nacional de Colombia.

Los últimos dos equipos argentinos que integran grupos son Lanús y Talleres. El Granate encabeza el grupo H y deberá competir contra La Equidad de Colombia, Aragua de Ecuador, e Independiente del Valle de Ecuador o Gremio de Brasil. Mientras que, Talleres forma parte del grupo G, el cual está encabezado por Emelec de Ecuador, y lo completan Deportes Tolima de Colombia y Bragantino de Brasil.